１９７２年米国ミシガン州に生まれる。写真家を目指してニューヨークへ出るが、そこで女優の道に目覚め、有名なステラ・アドラー芸術学院で演技の勉強。やがて９７年頃からいくつかのインディ映画に出演するようになり、女優として本格的なキャリアをスタートさせる。その後ＴＶムービー「愛情の樹」や「ガールズ・ガールズ」「ブラウンズ・レクイエム」などコンスタントに映画に出演、頭角を現わす。そして９９年、ティーンズ・スリラー「クルーエル・インテンションズ」でサラ・ミシェル・ゲラーやリース・ウィザースプーンら若手スターとの共演を果たし、映画の中で演じたサラ・ミシェル・ゲラーとのキスシーンは同年のＭＴＶムービー・アワードでベスト・キスシーン賞に選ばれるなど全米ティーンの間で大きな話題となる。セルマ・ブレア個人も同映画賞のブレイクスルー演技賞にノミネートされ、一気にハリウッド注目の存在となる。０１年にはトッド・ソロンズ監督の問題作「ストーリーテリング」で体当たりの演技を披露する一方、異色サスペンス「キルミー・レイター」や大ヒットコメディ「キューティ・ブロンド」にも出演、タイプの違う作品でそれぞれ独特の存在感を示し女優として確固とした地位を築く。以降も「ヘルボーイ」のようなハリウッド大作からジョン・ウォーターズ監督の「ダーティ・シェイム」といったアート系作品まで、幅広い活躍を続け、いまやハリウッドでも貴重な存在として欠かせない一人となった個性派女優である。０４年１月、フランク・ザッパの息子アーメット・ザッパと結婚。